Bolile copiilor s-au înmulţit astăzi, inclusiv cele care par a avea o determinare genetică – cum este, de pildă, schizofrenia. Mulţi dau vina pe genetică, ca un fel de fatalitate, de parcă Dumnezeu ar fi hotărât aşa, însă chiar dacă genele determină apariţia unor boli, ele însele nu sunt atât de vinovate, căci sunt influenţate, la rândul lor, de experienţele pe care le-a avut mama pe când purta copilul în pântece sau, după cum vom vedea în continuare, chiar de experienţele pe care ambii părinţi le-au avut pe parcursul vieţii lor. Aceste experienţe au efecte intergeneraţionale – chiar pe parcursul a mai multe generaţii –, astfel că suntem ceea ce suntem în primul rând pentru că părinţii, bunicii şi străbunicii noştri au avut o viaţă mai liniştită, mai plăcută lui Dumnezeu sau una mai tumultoasă, mai marcată de patimi.

Dar există şi o veste bună. De viaţa pe care o ducem va depinde covârşitor manifestarea masivă sau doar timidă a acestor înrâuriri genetice. Suntem însă datori faţă de urmaşii noştri nu atât a le lăsa moştenire un apartament, cât o genetică mai bună, care să le facă viaţa mai frumoasă. (V.G.)

După cum am putut vedea în ultimele două numere ale revistei noastre, există o mulţime de factori care, pe parcursul sarcinii, vor influenţa major sănătatea copiilor noştri. Toți aceştia şi alţii asemenea pot fi subsumaţi sub conceptul de stres. Există un stres fiziologic, cum ar fi malnutriția și toxinele1 (alcoolul, nicotina, bifenolii policlorurați) sau un stres psihosocial2 (tulburări psihiatrice, îngrijirea unei rude bolnave în stadiu terminal3, expunerea la violență continuă – violență domestică, traiul într-o zonă de conflict armat –, sărăcia, foametea4, nivelul de trai scăzut5); sau se poate vorbi despre traume (dezastre naturale6, acte de terorism7 sau genocid8), care pot duce la apariția tulburării de stres post-traumatic (PTSD). Este important de observat că acești factori de stres prenatali nu sunt izolați, ci mai degrabă tind să conveargă. Din punct de vedere organic însă, există o diferenţă între stresul cronic şi traumele generatoare de stres post-traumatic. Astfel, experiența stresului cronic, împreună cu dezvoltarea tulburărilor anxios-depresive au fost asociate cu rezistența la glucocorticoizi și a nivelurilor plasmatice ridicate ale cortizolului9,10, în timp ce, în cazul PTSD, a fost descrisă o sensibilitate mai mare la glucocorticoizi și un nivel scăzut de cortizol în sânge11.

Ce influenţă poate avea stresul prin care trece mama pe perioada sarcinii asupra sănătății copilului care se va naşte? Axa hipotalamo-hipofizo-adrenală (HHA) fetală umană se dezvoltă și funcționează începând cu săptămâna 22 de sarcină, iar plasticitatea sa este menținută în primii 2 ani de viață12. Astfel, experiențele materne ale stresului în timpul sarcinii au potențialul de a modifica permanent fiziologia fătului, mai ales în direcția unei reprogramări a funcției axei HHA. Deoarece axa HHA controlează o multitudine de procese biologice – cum ar fi metabolismul, tensiunea arterială și răspunsul imun –, aceste modificări pot predispune persoanele afectate prenatal la tulburări metabolice, cardiovasculare și mentale la vârsta adultă13.

Niveluri ridicate de stres în timpul sarcinii

Într-unul din cele mai popularizate studii publicate în revista Nature14 s-a arătat că, dacă femelele de șobolani au grijă de puii lor, aceștia vor fi capabili să facă față mai bine stresului, comparativ cu puii șobolanilor care au fost ignorați și au resimțit, astfel, un nivel ridicat de stres. Însă această grijă nu este un factor suficient de puternic, atâta timp cât moştenirea epică este una negativă. Acest lucru rezultă dintr-un alt studiu15, realizat tot pe șobolani și publicat în 2013 în aceeași revistă, ce arată că masculii care au suferit experiențe stresante în prima parte a vieții le transmit mai departe puilor lor simptomele de anxietate și depresie pe care ei le-au trăit, chiar dacă acești pui, ai celei de-a doua generații, au crescut într-un mediu în care au fost îngrijiți și protejați de părinții lor.

În acest sens, cercetările au demonstrat şi la oameni o legătură identică. Copiii ale căror mame au suferit perioade îndelungate de stres în timpul sarcinii – stres determinat de foamete, anxietate, decesul unei rude, conflicte în căsnicie – au un risc mult mai ridicat de dezvoltare a tulburărilor psihologice și comportamentale în perioada adultă. Studii precum cele ale doctorilor Axel Meyer și Thomas Elbert, din cadrul Universității din Konstanz, Germania, demonstrează că experiențele abuzive trăite de mame și copii ajung să fie transmise mai departe prin mecanisme epigenetice16. Echipa celor doi medici a inclus în studiu copii cu vârste cuprinse între 10 și 19 ani, precum și mamele acestora, și a evaluat dacă și care a fost intensitatea traumelor fizice și psihologice suferite de mame înainte, în timpul sau după sarcină. Rezultatele analizelor au arătat că acești copii ai mamelor abuzate în timpul sarcinii aveau modificări epigenetice la nivelul genelor implicate în sinteza receptorilor pentru glucocorticoizi, și că această modificare epigenetică de la făt era încă prezentă și în perioada adolescenței. Acest lucru are implicații importante asupra stării generale de sănătate a adolescentului și, ulterior, a adultului. Scăderea activității genei receptorului pentru glucocorticoizi este asociată cu creșterea riscului de obezitate, depresie și boli autoimune, dar și al impulsivității și agresivității; iar dacă acești copii care au suferit aceste modificări epigenetice sunt băieți, există șanse mari ca ei, la rândul lor, să fie abuzivi față de propriile soții însărcinate, perpetuând astfel ciclul vicios.

De asemenea, nivelurile ridicate de stres cu care se confruntă mama în timpul sarcinii pot crește șansele copilului de a fi diagnosticat cu schizofrenie mai târziu în viață17,18. Relația dintre stresul matern și schizofrenie pare să fie una complexă. Deși există unele informații contradictorii cu privire la acest factor de risc pentru schizofrenie, există un consens în lumea medicală cu privire la faptul că o creștere a stresului matern (care crește nivelul circulant al hormonilor de stres, cum ar fi CRH, ACTH și cortizol) crește și incidența generală a întârzierilor de dezvoltare sau a problemelor de comportament la copii.

În plus, stresul din timpul sarcinii este legat de mulți alți factori care sporesc riscul de schizofrenie – cum ar fi greutatea la naștere mai mică a copilului (un factor de risc cunoscut pentru schizofrenie) fiind, de asemenea, cunoscut faptul că nivelurile crescute de stres pot scădea sistemul imunitar. Iar o funcție imunitară afectată crește riscul de infecții, iar infecțiile sunt un factor de risc pentru schizofrenie19. Relația dintre stresul matern și schizofrenie este, prin urmare, destul de complexă.

Vreţi copii inteligenţi? Protejaţi femeia în faţa stresului şi a traumelor pe parcursul sarcinii! Lucrul acesta rezultă dintr-un vast studiu realizat în noiembrie 2005, la Colegiul Imperial din Londra, care a arătat că bebelușii femeilor care în timpul sarcinii au suferit în urma experiențelor traumatizante sau stresante au un risc dublu de a avea un IQ mai mic decât media. Profesorul Vivette Glover, care a condus studiul, a urmărit evoluția a aproape 70 de femei și copiii lor. Acelaşi lucru este valabil şi pentru şocurile de natură emoţională.20. Nivelul IQ scăzut al copiilor creşte, de asemenea, riscul de schizofrenie mai târziu în viață.

Foarte interesant este faptul că sexul nou-născutului joacă un rol-cheie în asimilarea stresului la nivel epigenetic21, băieții fiind mai susceptibili, intrauterin, la simptomele depresive ale mamei însărcinate22,23,24.

Cazul World Trade Center

Se estimează că aproximativ jumătate de milion (530.000) de locuitori ai orașului New York au suferit de simptome de stres post-traumatic (PTSD) în lunile următoare atacului din 11 septembrie. Din sutele de mii de persoane expuse direct atacului WTC, aproximativ 1700 erau femei în diferite luni de sarcină. Şi, din nefericire, o parte din copiii ai căror mame au prezentat simptome PTSD ca urmare a evenimentului din 11 septembrie au moștenit „coșmarul trăit de mamele lor în acea zi”.

După câteva săptămâni de la atac, cercetătorii din cadrul Departamentului de Studii de Stres Post-traumatic, Centrul Medical „Muntele Sinai”, New York, au fost copleșiți de numărul de persoane care cereau ajutor ca urmare a traumei produse de acest eveniment. Prof. Rachel Yehuda, din cadrul Departamentului de Psihiatrie și Neuroștiințe a Centrului Medical, a cercetat felul în care experiențele trăite de femeile însărcinate au afectat copiii acestora. Cercetările au presupus prelevarea de probe de salivă în vederea cuantificării nivelului hormonului de stres – cortizol25.

Femeile care erau în al doilea și al treilea trimestru de sarcină au născut copii cu un nivel scăzut de cortizol, chiar dacă mama suferise de PTSD, spre deosebire de copiii ai căror mame au fost diagnosticate în primul trimestru cu PTSD. Prin urmare, cercetătorii au concluzionat că există o influență intrauterină ce interacționează cu modificările fiziologice induse de PTSD. Mai mult, femeile care erau însărcinate și se aflau în cele două turnuri în ziua atacului au născut copii cu o greutate mult mai mică decât cea normală.

Un studiu ulterior26, realizat în anul 2009 de aceeași echipă de cercetători, a examinat tiparele expresiei genice a 40 de persoane expuse atacurilor WTC, identificând 16 gene ce sunt diferit exprimate la persoanele cu PTSD, comparativ cu cele fără PTSD.

Câteva dintre aceste gene reglează funcția receptorului glucocorticoid, iar două dintre acestea, FKBP5 și STAT5B, îi inhibă în mod direct activitatea. Expresia ambelor gene este redusă la pacienții cu PTSD, lucru ce poate contribui la o creștere a activității receptorului glucocorticoid, activitate reflectată direct în simptomatologia PTSD. Alte studii au arătat că variațiile în expresia FKBP5 sunt asociate cu severitatea simptomelor PTSD la persoanele care au suferit abuzuri în copilărie.

Concluziile cercetării din 2009 descriu un nivel scăzut al cortizolului ca factor de risc al apariției PTSD, iar atunci când sunt luate în calcul și concluziile studiilor pe modele animale, se poate afirma că experiențele traumatice pot determina apariția de markeri epigenetici ce alterează răspunsul la stres al descendenților. Astfel, factorii epigenetici, în combinație cu variațiile genetice, ar putea explica de ce unele persoane sunt mai susceptibile la stres decât altele, și de ce unele din persoanele expuse atacurilor WTC au suferit de PTSD, în timp ce altele, nu.

Cercetări din cadrul Universității Pennsylvania au raportat că markerii epigenetici pot fi transmiși de-a lungul a două generații la șoareci, sugerând că și copiii care au moștenit trauma atacului WTC de la mamele lor, aflați în mediul intrauterin, pot transmite mai departe această traumă și copiilor lor27.

Bunici, părinți, copii

Așadar, markerii epigenetici pot fi transmiși mai departe de-a lungul mai multor generații nu doar de la mamă la făt, mai ales dacă ei sunt înscriși în ovul sau spermatozoid28,29,30. Prin urmare, deciziile pe care le ia o persoană azi, și în fiecare zi, îi afectează pe toți urmașii lui.

Acest lucru rezultă în mod clar dintr-un studiu realizat în Suedia și Anglia, care a arătat că băieții care au început să fumeze sau să mănânce prea mult de la vârste timpurii (9-12 ani), anterior pubertății, adică în timpul dezvoltării spermatozoizilor, au avut fii și nepoți (adică a doua și a treia generație) cu o durată de viață semnificativ redusă, drept urmare a apariției markerilor epigenetici specifici fumatului și alimentației deficitare31.

Iar această transmitere epigenetică transgenerațională este susținută nu doar la oameni, ci și la animalele studiate: markerii epigenetici pot fi transmiși de-a lungul a zeci de generații32.

Mediul înconjurător și aportul nutrițional joacă un rol crucial în afectarea schimbărilor aduse ADN-ului nostru – fapt demonstrat de efectele foametei olandeze. Foametea a arătat cum sunt moșteniţi markerii epigenetici de la părinte la descendenți și la urmașii lor. Acest proces poartă numele de moștenire transgenerațională33.

Foametea olandeză din 1944 a afectat aproximativ 4,5 milioane de oameni, după ce produsele alimentare au fost oprite de blocadele germane la intrarea în Olanda. Se estimează că au murit 22.000 de persoane și că cei mai mulți dintre supraviețuitori nu s-au recuperat niciodată pe deplin34.

Aportul alimentar al persoanelor aflate în zonele afectate a fost redus, de la 2000 de kcal pe zi, la un sfert din aportul alimentar normal – mai puțin de 580 kcal. De aceea, copiii care au fost aduși pe lume de mame care au fost însărcinate în timpul foametei au prezentat o greutate de naștere semnificativ mai mică decât media. Mai mult, nepoții acestor mame, la naștere, au avut o greutate scăzută, chiar dacă mamele lor se alimentaseră corespunzător. În plus, fiicele femeilor expuse foametei olandeze au fost de două ori mai predispuse să dezvolte schizofrenie față de riscul de obicei calculat35.

Prezența acestor condiții de mediu, împreună cu experiențele de viață ale părinților, bunicilor și chiar străbunicilor au influențat apariția și tiparul modificărilor epigenetice ale copiilor și nepoților. Aceste semnale pot provoca schimbări ale moleculelor de ADN moștenite, influențând starea de sănătate a descendenților – prin urmare, și greutatea la naștere mai mică a copiilor care au fost doar în mod indirect influențați de foamete.

Concluzie

Perioada prenatală este un interval vulnerabil de timp pentru dezvoltarea fătului. Expunerea in utero la factorii de stres din mediul extrauterin pare să ducă la modificări epigenetice pe termen lung. Tot mai multe studii susțin ideea că markerii epigenetici stabili pot apărea drept urmare a expunerii fătului la stresul prenatal.

Însă acești markeri epigenetici, aceste „stegulețe” de pe „șiragul de mărgele”, deși sunt transmisibili tansgenerațional, sunt reversibili36. Îi putem modifica având un stil de viață cât mai firesc, o dietă cât mai bogată în legume și fructe37, încercând să evităm situațiile stresante sau să nu ne lăsăm copleșiți de acestea38.

Așadar, deși genele și ADN-ul ne influențează mult viața, mediul în care trăim și felul în care alegem să trăim au o influență la fel de mare asupra genelor noastre. Fiecare acțiune a noastră contribuie la starea de bine, influențând-o în sens pozitiv sau negativ și construind, totodată, și un bagaj pe care îl transmitem mai departe urmașilor noștri.

Asist. univ. dr. Veronica Grădinariu

și Virgiliu Gheorghe

Noiembrie 2018