Datele publicate de Organizația Mondială a Sănătății în februarie 2017 descriu cancerul ca fiind a doua cauză a deceselor la nivel mondial, cu 1 din 6 decese determinate de această maladie (WHO, 2017), cu o creştere a ratei mortalităţii de la un an la altul. Aceasta, în pofida faptului că cei trei piloni principali ce caracterizează managementul bolii tumorale astăzi – intervenția chirurgicală, radioterapia și chimioterapia – se spune că au determinat îmbunătățirea șanselor de supraviețuire a pacienților în anumite tipuri de cancer. Totuși cifrele furnizate chiar de către Organizația Mondială a Sănătății ar trebui să ne îngrijoreze, acesta fiind şi motivul pentru care cercetători din lumea întreagă caută alte abordări terapeutice ale cancerului, care să crească durata de viaţă a bolnavului sau care chiar să-l vindece. Una dintre cele mai eficiente dintre acestea este cu siguranţă hipertermia. 

 

Hipertermia este cea mai firească reacţie de apărare a organismului în faţa bolii, este răspunsul organismului la factorii patogeni virali sau bacterieni (apariția febrei). Diferenţa însă între febră şi hipertermie ca terapie este aceea că temperatura corpului în cazul celei din urmă este crescută prin anumite proceduri medicale care cresc temperatura întregului corp (hipertermia generală) sau a anumitor zone ale corpului (hipertermia locală). Aşadar, această terapie, care a intrat relativ recent în practica clinică, presupune expunerea anumitor zone din corp (sau a întregului organism) la temperaturi cuprinse în intervalul 39°C – 45°C. De pildă, clinicienii au observat că celulele canceroase sunt afectate major sau chiar distruse la astfel de temperaturi, cu efecte minime la nivelul țesuturilor sănătoase1. Efectele sunt amplificate în momentul în care această terapie este asociată celor convenţionale sau complementare. De exemplu, în ultimele două decenii, hipertermia, datorită eficienței sale, a fost utilizată în complementaritate cu tratamentele clasice anticancerigene, radioterapia și chimioterapia2. Aceasta pentru că experiența clinică a arătat că, în urma acestui tratament sau a utilizării sale combinate, sunt distruse celulele tumorale rezistente la medicamente și radioterapie.

Procedura medicală

În cadrul acestei forme de terapie, asupra organului sau țesutului afectat de tumoră sunt direcționate în mod controlat și țintit, cu ajutorul unor aparate speciale, raze infraroşii sau curenți electrici de frecvență joasă. Energia astfel produsă este absorbită de mediul extracelular în care se găsesc celulele tumorale, crescând, în consecință, temperatura acestora, cu apariția efectelor dorite. Când este vorba de temperaturi ridicate peste 42°C, oricine îşi poate pune problema dacă această temperatură nu va afecta şi celula normală. Răspunsul este, desigur, negativ, datorită impedanţei mai scăzute a celulei tumorale faţă de celula normală. Testele microbiologice au demonstrat că, în zonele tumorale, în care activitatea celulelor este mai intensă, se înregistrează o concentrație ionică mai mare. Ca urmare, conductibilitatea și permisivitatea matricei extracelulare a țesutului malign devine mai mare decât în cazul țesutului sănătos. Această diferență facilitează afectarea aproape exclusivă a celulelor maligne în cazul unei tumori ce conține și celule sănătoase.

Frecvența și durata aplicației hipertermiei locale depinde în totalitate de condiția specifică a pacientului. În general, terapia este extrem de bine tolerată. De obicei, nu sunt înregistrate efecte secundare, chiar și când este administrată concomitent cu alte terapii. Căldura este aplicată local, direct pe țesutul sau organul afectat. În timpul ședinței, care durează aproximativ 60 de minute, pacientul este așezat pe un pat special, fiind sub observația continuă a personalului medical.

Scurt istoric

Date din istoria medicinii arată că utilizarea căldurii ca formă de tratament, inclusiv în cazul cancerului, datează din vremea Egiptului Antic3. Într-unul din papirusurile medicale descoperite în Egipt este menționată utilizarea unul „băț încins” pentru tratamentul cancerului de sân4. De asemenea, hipertermia a fost utilizată și în Grecia Antică, medicii elini recunoscând, încă de atunci, valoarea terapeutică a febrei.

În ceea ce priveşte efectele hipertermiei în cancer, în secolul al XIX-lea câțiva medici germani au observat diminuarea sau vindecarea sarcoamelor la pacienții cu infecții, care aveau febră pentru perioade îndelungate. Tot în secolul al XIX-lea, medicul american William Coley a raportat cazuri de vindecare la pacienții cu cancer ca urmare a administrării de endotoxine bacteriene (substanțe produse de bacterii care, în organismul gazdei, pot induce apariția unui răspuns imunitar puternic), cunoscute astăzi sub denumirea de „vaccinul Coley cu bacterii mixte”5.

În primele decenii ale secolului al XX-lea, când efectele biologice ale creșterii controlate a temperaturii corpului au fost mai bine înțelese, au fost elaborate și perfecționate mai multe dispozitive speciale de aplicare terapeutică a căldurii sistemic sau doar local. Deși hipertermia locală (regională) a fost cea mai des utilizată până acum (tratarea unui anumit țesut, organ sau regiune a corpului), există un interes tot mai mare față de hipertermia sitemică, datorită avantajelor diferite pe care aceasta le oferă.

Efectele asupra corpului

Temperaturile aplicate în cazul acestui tratament sunt fie ne-letale (39 – 42°C), fie letale (>42°C). Studiile experimentale și clinice au demonstrat că temperaturile mai mari de 42°C distrug celulele canceroase într-o manieră direct proporțională cu durata de timp a expunerii la căldură și temperatura utilizată (testarea supraviețuirii celulelor cu ajutorul testului clonogenic)7.

Hipertermia determină numeroase modificări la nivelul proceselor ce au loc în interiorul celulelor, determinând pierderea progresivă a homeostaziei celulare8-10. Unul din procesele-cheie implicate pare a fi denaturarea și agregarea proteică, ce are ca rezultat oprirea diviziunii celulare, inactivarea sintezei proteinelor și inhibarea proceselor de reparare a ADN-ului11.

Alte efecte ce apar la nivel celular, ca urmare a tratamentului hipertermic, includ: (1) inhibarea replicării ADN-ului; (2) creșterea degradării proteice, prin căi proteozomale și lizozomale; (3) distrugerea citoscheletului celulei; (4) modificări ale metabolismului (de exemplu, afectarea fosforilării oxidative – procesul prin care se produce energie în corp); (5) alterarea permeabilității membranei celulelor, cu creșterea nivelului intracelular de sodiu, hidrogen și calciu și, astfel, perturbarea manierei de funcționare a celulei respective12,13.

Odată cu creșterea temperaturii (în mod natural sau indusă artificial), vâscozitatea membranei celulare scade, fiind afectate funcțiile de transport ale moleculelor prin membrană – astfel, sunt distruse legăturile celulei respective cu celelalte celule din jur și cu sursele de oxigen. În timpul hipertermiei, permeabilitatea membranei față de anumiți compuși este alterată și, astfel, medicamentele antitumorale administrate concomitent sunt mult mai eficiente15-18.

Efectul antitumoral

Apariția cancerului este, în mare parte, asociată cu afectarea funcțiilor imunitare locale sau sistemice. Gradul de afectare a funcțiilor imunitare determină creșterea și răspândirea celulelor tumorale în organism. În acest context, întărirea sistemului imunitar are o importanță covârșitoare în controlul cancerului primar, în creșterea șanselor de supraviețuire pe termen lung și controlul recidivelor.

Mecanismele imunitare antitumorale sunt extrem de complexe. Studiile au arătat că limfocitele B și T și celulele NK (natural killer) au capacitatea de a distruge celulele tumorale, iar macrofagele mononucleare au funcții importante de apărare a organismului împotriva tumorilor. Din păcate însă, în cancer aceste mecanisme de apărare în faţa celulei maligne sunt afectate. Aici poate interveni hipertermia, căci însăşi creşterea temperaturii corpului întăreşte aceste funcții imunitare, în manieră directă sau prin intermediul răspunsului imun umoral.

În timpul creșterii temperaturii, metabolismul celulelor (inclusiv al celor sănătoase) crește cu 10% – 15%, pentru fiecare 1°C. Deoarece structura sistemului vascular tumoral diferă de cea a unui țesut sănătos, este incapabilă să se adapteze la această creștere a metabolismului, sunt afectate endoteliul vascular (pereții vaselor de sânge) și elasticitatea celulelor roșii. Drept urmare, crește presiunea internă, are loc tumefierea nucleilor, distrugerea membranelor celulare și a organitelor și, în final, moartea celulelor respective. Pe scurt, efectele hipertermiei includ embolismul și distrugerea vaselor de sânge tumorale, ca și restricționarea formării de noi vase de sânge care să alimenteze creșterea tumorii.

Trialurile clinice (faze II și III) au demonstrat că hipertermia locală este recomandată în cazul tumorilor solide, atât primare, cât și metastatice. Terapia poate crește rata de supraviețuire și calitatea vieții pacientului. De asemenea, ea poate fi aplicată și în scop paliativ, atunci când terapiile convenționale nu mai sunt indicate sau eficiente.

Aparatura și aplicarea controlată a căldurii permit utilizarea ei locală într-un număr mare de cancere, precum cancerul de sân, cancerul de prostată, cancere cu localizare abdominală (stomac, intestin, ficat, pancreas), cancerul pulmonar, cancerul limfatic și diferite alte metastaze20. Experiența clinică a arătat că hipertermia locală, în special atunci când este realizată înainte sau după intervenții chirurgicale de eliminare a țesutului tumoral, îmbunătățește parametrii de recuperare a pacientului și scade șansele apariției metastazelor ulterioare.

În Europa, hipertermia locală reprezintă un tratament standard utilizat în cazul cancerului de col uterin și al unor sarcoame. De asemenea, este o alternativă de succes și pentru tratamentul altor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul cerebral, de vezică urinară, rectal și esofagian.

În martie 2000, în jurnalul medical The Lancet au fost publicate rezultatele unui studiu clinic de șase ani realizat în Olanda, ce a comparat eficiența radioterapiei și a hipertermiei administrată complementar6. Trialul a fost unul randomizat, faza III, și a inclus 358 de pacienți diagnosticați cu diferite forme avansate de cancer (cervical, de vezică urinară, colorectal). Cele mai impresionante rezultate au fost înregistrate în cazul cancerului cervical: eliminarea completă a tumorii la 83% dintre pacienții care efectuaseră tratamentul combinat, comparativ cu 57% în cazul radioterapiei. În plus, rata de supraviețuire în cazul pacienților tratați cu hipertermie și radioterapie a fost de aproape două ori mai mare decât în cazul celor tratați doar cu radioterapie. Totodată, în cazul pacienților cu tratament combinat nu au fost observate efecte secundare (amețeli, grețuri, necesitatea spitalizării), ca în cazul celor cu radioterapie. În urma acestor rezultate, guvernul olandez a aprobat administrarea aceastei forme combinate de tratament.

În anul 2009, Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO), în cadrul întâlnirii de la Berlin, a prezentat membrilor participanți rezultatele unui trial randomizat, ce a comparat eficiența chimioterapiei simple cu cea a chimioterapiei administrată concomitent cu hipertermia, arătând că rata de supraviețuire s-a dublat în cel de-al doilea grup de la o medie de 18 luni, la 32 de luni.

Institutul Național de Oncologie din America (NCI) afirmă că „hipertermia poate sensibiliza anumite celule la radiație sau le poate afecta pe cele care au rezistență la tratamentul cu radiații. Hipertermia permite administrarea cu succes a unor doze mari de chimioterapice, fără a declanșa apariția de efecte secundare importante”.

Societatea Germană de Oncologie Pediatrică și Hematologie (GPOH) a realizat un studiu clinic în care a inclus 25 de pacienți, cu vârsta medie de 11 ani, diagnosticați cu stadii avansate de sarcoame de țesut moale și tumori Ewing. Pacienților le-a fost administrat un tratament combinat de hipertermie locală și chimioterapie. Rezultatele au arătat că, în urma tratamentului, 12 dintre pacienți nu mai prezentau tumori.

Consiliul de Cercetări Medicale al Marii Britanii (www.mrc.ac.uk), în colaborare cu spitalul Prințesa Margareta, Toronto, Canada (www.uhn.ca/PrincessMargaret), au efectuat cinci experimente comparative aleatorii în vederea cercetării efectelor terapeutice ale tratamentului cu hipertermie și radioterapie. Experimentele clinice, stadiul III, cu 148 cazuri recurente de cancer mamar, au arătat că aplicarea de temperaturi ridicate la nivel tumoral era corelată cu remisia completă a tumorii și cu creșterea perioadei de supraviețuire a pacientului. În cazul a 41 pacienți cu cancer de cap și gât, împărțiți aleatoriu în două grupe, tratament cu radioterapie și tratament cu radioterapie și hipertermie, a fost observată o rată de eliminare a tumorii de 41% în cazul primului grup, și de 83% în cazul celui de-al doilea; rată de supraviețuire 5 ani de 0% în primul grup, și de 53% în grupul al doilea.

Şi în România cercetările au fost demarate. În cadrul Institutului Regional de Oncologie (IRO), Iași, în perioada 2003-2011, 18 pacienți cu sarcoame ale țesuturilor moi, care urmaseră un tratament inițial cu chimioterapice (doxorubicin), au fost supuși unui nou tratament (ifosfamidă), în conjuncție cu hipertermia locală (aplicare, timp de 1 oră, de temperaturi de 41,5°C și 42°C, 3 zile/săptămână). În cazul a 8 dintre pacienți a fost observată o stabilizare a bolii timp de 4 luni, iar în cazul altor 8 pacienți, un răspuns parțial la tratament. Au fost înregistrate efecte adverse ca urmare a chimioterapiei (neutropenie, trombocitopenie, anemie, toxicitate neuronală). Nu a fost observată toxicitate corelată cu hipertermia locală21.

Concluzie

Hipertermia reprezintă una dintre cele mai mari şanse de supravieţuire a bolnavilor de cancer, lucru demonstrat astăzi într-o multitudine de studii. Din păcate, însă, în România terapia cancerului prin hipertermie este abia la început. Numai în Bucureşti şi Iaşi, existând aparatura specializată, se poate administra hipertermia locală, iar hipertermia totală se poate realiza numai la clinica Imunomedica din Bucureşti. Mai rămâne însă ca şi medicii să înţeleagă efectele şi să le recomande bolnavilor această terapie.

(va urma)

Asist. univ. dr. Veronica Grădinariu

și Virgiliu Gheorghe

 Articol publicat în numărul din ianuarie 2018 al revistei „Familia ortodoxă”

 

Bibliografie

  1. Ann Oncol 2002.13(8):1173-84.
  2. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007.19(3):S18.
  3. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007.19(6):418-26.
  4. Bryan CP. Ancient Egyptian medicine: the Papyrus Ebers Chicago: Ares Publishers. 1974
  5. Glob Adv Health Med 2012.1(1):92–100.
  6. The Lancet 2000.355(9210):1119 – 25.
  7. Radiology 1977.123(2): 463-74.
  8. Annu Rev Biochem 1986.55:1151-91.
  9. Crit Rev Oncol Hematol 2002.43(1):33-56.
  10. Int J Hyperthermia 2008.24(1): 3-15.
  11. Int J Hyperthermia 2005.21(8):681-87.
  12. Mol Cell 2010.40(2):253-66.
  13. J Appl Physiol 2002.92(4):1725-42.
  14. Int J Hyperthermia 2008.24(2):123-40.
  15. Ann N Y Acad Sci 1980.335:215-33.
  16. Cancer Res 1985.45(10): 4895-99.
  17. Cancer Lett 1985.29(2):223-31.
  18. Cancer Res 1986.46(11):5477-81.
  19. Anticancer Agents Med Chem 2008.8(7):790-7.
  20. Int J Hyperthermia 2008.24 (2):111-22.
  21. Romanian Reports in Physics 2014.66(1):175-81.